Alkuperäinen Resident Evil 4 -kauhupeli ilmestyi jo vuonna 2005. Nyt tämä moderni peliklassikko tuodaan uudistettuna moderneille konsoleille. Näkyvmpininä muutoksina ajan mukaisesti päivitetyllä grafiikalla loihdittu kauhutoiminta tuo elävästi esiin sen hirvittävät viholliset, upeat pelihahmot ja kauniit pelimaisemat.

Pelin tarinakeskiössä erikoisagentti Leon S. Kennedy lähetetään tehtävään vapauttamaan Yhdysvaltojen presidentin kidnapattua tytärtä. Euroopassa agentti Kennedy päätyy syrjäiseen kylään, jossa vastassa on uudenlainen uhka: aiemmista osista tuttuja eläviä kuolleita.

Leonin käydessä hyytävää selviytymistaistelua zombieita vastaan hänelle selviää, että kyse on muustakin kuin vain tyttären kaappauksesta ja kauhistuttavista epäkuolleista. Salaisen kultin päämäärät on selvitettävä ja kultti itse pysäytettävä ennen kuin on liian myöhäistä.